【导语】传统认知中，肥胖常被视为心血管疾病的“推手”，但10月16日《自然·医学》发表的一项英国剑桥大学等机构的研究却颠覆了这一观念：通过对大规模MC4R基因缺陷患者队列的分析发现，携带这种致胖基因突变的人群，血脂水平更健康，心血管疾病风险更低。其机制在于，MC4R信号通路受损虽引发肥胖，却同时启动了保护性代谢程序，加速清除血液中的“坏胆固醇”，这为开发新型降心血管疾病风险药物提供了新思路。
·他们的身体能更有效地将膳食脂肪从血液中清理出去，并更容易将这些脂肪储存在身体的“肥肉”中，而不是在血管中循环，从而降低了患心血管疾病的风险。
肥胖通常被认为是高血压、高血脂（血脂异常）和心血管疾病的主要推手。体重增加会直接导致代谢紊乱，从而增加患病风险。然而，近日一项研究却指出，一种能够导致肥胖的基因突变同时也能保护心血管功能，让人“胖并健康着”。
该研究于10月16日发表在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志上，作者(zhě)是(shì)来(lái)自(zì)英(yīng)国剑桥大学等机构的研究团队。通过对迄今最大规模的黑皮质素-4受体（MC4R）基因缺陷患者队列的分析，研究人员发现这种导致严重肥胖的基因突变对患者的心血管代谢指标起到了保护作用。
在以往的认知中，控制体重的基因如果出现问题，理应带来一系列负面健康后果。然而，肥胖并非都产生于相同的原因，某些罕见的遗传因素除了导致肥胖以外，还可能造成意想不到的后果。
“肥胖通常与一系列代谢疾病风险的增加有关，但其中的具体机制仍不完全清楚。大脑中的黑皮质素-4受体（MC4R）在调节体重方面起着关键作用，但它对人类脂质代谢的影响此前并不明确。”作者们在论文中写道。
这项研究综合分析了来自“肥胖遗传学研究”（GOOS）队列的7719名严重早发性肥胖儿童，以及英国生物样本库（UK Biobank）中超过33万人的数据。研究人员在GOOS队列中识别出316名携带MC4R功能丧失性突变的探路者及其家庭成员。
基因是包含遗传信息的DNA片段，而基因突变则意味着这些信息发生了改变。MC4R基因就像一个位于大脑中调节食欲和能量消耗的“总开关”。当这个基因发生“功能丧失性突变”时，好比开关失灵，导致大脑持续发出饥饿信号，从而引发难以控制的食欲和严重的肥胖。
然而，在校正了肥胖程度（体重指数，BMI）后，研究人员惊奇地(de)发(fā)现(xiàn)，与对照(zhào)组(zǔ)相(xiāng)比(bǐ)，携(xié)带(dài)MC4R缺(quē)陷(xiàn)基(jī)因(yīn)的(de)成(chéng)年(nián)人(rén)，其(qí)总(zǒng)胆(dǎn)固(gù)醇(chún)、低(dī)密(mì)度(dù)脂(zhī)蛋(dàn)白(bái)（“坏(huài)胆(dǎn)固(gù)醇(chún)”）和(hé)甘(gān)油(yóu)三(sān)酯(zhǐ)的(de)水(shuǐ)平(píng)更(gèng)低(dī)。
这(zhè)一(yī)发(fā)现(xiàn)在(zài)更(gèng)大规模的英国生物样本库人群中也得到了验证。在同等体重水平下，携带MC4R功能丧失性变异的个体的血脂水平更健康，患心血管疾病的风险也更低。
为了探究其背后的生理机制，研究团队进行了一项高脂餐挑战实验。他们发现，与体重相当的对照组相比，MC4R缺陷患者在吃下高脂肪食物后，他们血液中富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的清除速度更快。这意味着他们的身体能更有效地将膳食脂肪从血液中清理出去，并更容易将这些脂肪储存在身体的“肥肉”中，而不是在血管中循环，从而降低了患心血管疾病的风险。
研究人员推测，这种看似矛盾的现象，根源在于MC4R信号通路的双重作用。这个位于大脑中的受体不仅控制食欲，还通过自主神经系统（特别是交感神经系统）向肝脏和脂肪组织等(děng)外(wài)周(zhōu)器(qì)官(guān)发(fā)送(sòng)信(xìn)号(hào)。当(dāng)MC4R功(gōng)能(néng)受(shòu)损(sǔn)时(shí)，一(yī)方(fāng)面(miàn)导(dǎo)致(zhì)肥(féi)胖(pàng)，另(lìng)一(yī)方(fāng)面(miàn)却(què)可(kě)能(néng)模(mó)拟(nǐ)了(le)身(shēn)体(tǐ)处(chù)于(yú)“营(yíng)养(yǎng)不(bù)足(zú)”状(zhuàng)态(tài)下(xià)的(de)信(xìn)号，启动了一套保护(hù)性(xìng)程(chéng)序(xù)：例(lì)如(rú)，肝(gān)脏(zàng)会(huì)加(jiā)速(sù)清(qīng)除(chú)血(xuè)液(yè)中(zhōng)的(de)“坏(huài)胆(dǎn)固(gù)醇(chún)”，以(yǐ)确(què)保(bǎo)细(xì)胞(bāo)能(néng)获(huò)取(qǔ)关键的(de)脂(zhī)质(zhì)分(fēn)子(zi)。
“我(wǒ)们(men)的(de)研(yán)究(jiū)表(biǎo)明(míng)，中(zhōng)枢(shū)MC4R信(xìn)号(hào)是(shì)连(lián)接体重变化与脂质代谢变化的重要机制，”作者们总结道，“这一发现为降低患心血管疾病风险提供了新的潜在治疗思路。”
这项研究不仅加深了我们(men)对肥胖与心血管疾病关系的理解，更揭示了一个全新的、独立于体重控制的代谢调控通路。未来或许能开发出无需依赖减肥就能有效降低患心血管疾病风险的新型药物。
参考文献：
Zorn, S., Bounds, R., Williamson, A. et al. Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03976-1