·研究团队提出了他们未来研究的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。长期目标是能够通过构建合适的酶来降解人体内的任何蛋白质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。
近年来，人工智能（AI）在蛋白质设计上取得了显著进展，但是完全从无到有地设计蛋白质仍然面临很大挑战。日前，2024年诺贝尔化学奖获得者之一、美国华盛顿大学（University of Washington）David Baker团队在《科学》（Science）发表论文，他们通过两项AI模型的巧妙结合，得以从无到有设计能够催化多步骤化学反应的酶，研究团队认为，这是一种突破传统方法限制的从头设计酶的方法，这项研究不仅在酶设计领域取得了重大突破，而且为未来设计更多新型酶提供了新的思路和方法，将对生(shēng)物(wù)催(cuī)化(huà)、医(yī)药(yào)和(hé)工(gōng)业(yè)应(yīng)用(yòng)产(chǎn)生(shēng)深(shēn)远(yuǎn)影(yǐng)响(xiǎng)。
酶(méi)是(shì)生(shēng)命(mìng)体(tǐ)中(zhōng)高(gāo)效(xiào)催(cuī)化(huà)化(huà)学(xué)反(fǎn)应(yīng)的(de)“分(fēn)子(zi)机(jī)器(qì)”，设(shè)计(jì)能够催化任意化学反应的酶具有广泛的应用前景，因此酶设计一直是计算蛋白质设计领域的一个长期目标。然而，多步骤催化反应的酶设计始终是一(yī)项(xiàng)巨(jù)大(dà)挑(tiāo)战(zhàn)。天(tiān)然(rán)酶(méi)可以催化多个步骤的反应，但此前通过AI从头设计的酶，通常在反应的第一步之后就会停滞。
在最新的《科学》论文中(zhōng)，David Baker团(tuán)队(duì)利用AI从头设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶。丝氨酸水解是一个四步化学反应，包括破坏分子之间的酯键，丝氨酸水解酶是(shì)催(cuī)化(huà)丝氨酸水解反应的天然酶，其参与多种生物学过程，包括消化、脂肪代谢和血液凝固。这四个步骤都需要活性位点的精密排布和动态预组织，对人工设计提出了极高的要求。
在这项研究中，David Baker团队首先利用了2023年发表的重磅模型——RFdiffusion，它是一种基于深度学习的蛋白质设计方法，可以首先从一个完全随机的噪声状态开始，然后逐渐减少噪声，同时引导生成过程朝着目标蛋白质结构的方向发展。
RFdiffusion解决了活性位点的排布问题后，研究团队又用另一个深度学习模型——PLACER来解决这些位点的预组织问题。PLACER可以通过模拟蛋白质和小分子之间的相互作用，生成一(yī)个(gè)包(bāo)含(hán)多(duō)种(zhǒng)可(kě)能(néng)构(gòu)象(xiàng)的(de)集合(hé)。这(zhè)些(xiē)构(gòu)象(xiàng)反(fǎn)映(yìng)了(le)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)在(zài)反(fǎn)应(yīng)过(guò)程(chéng)中(zhōng)的(de)动(dòng)态(tài)变(biàn)化(huà)，从(cóng)而(ér)为(wèi)评(píng)估(gū)设(shè)计(jì)的(de)酶(méi)的(de)催(cuī)化(huà)效(xiào)率(lǜ)提(tí)供(gōng)更(gèng)全面的信息。
通过这两种模型的结合，研究团队从头设计的酶完成了丝氨酸水解的所有4个步骤。相比此前的设计，这个新酶的催化效率提升了6万倍。不过研究也指出，论文中对丝氨酸水解酶的设计只是一项概念验证实验，和天然的丝氨酸水解酶相比，该产物的效率还有很大的(de)不(bù)足(zú)。接(jiē)下(xià)来(lái)，研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)计(jì)划(huà)对(duì)酶(méi)的(de)结(jié)构(gòu)进(jìn)行(xíng)更(gèng)多(duō)调(diào)整(zhěng)，进(jìn)一(yī)步(bù)提(tí)高(gāo)其(qí)催(cuī)化(huà)效(xiào)率(lǜ)，使(shǐ)其(qí)更(gèng)加(jiā)接(jiē)近(jìn)实(shí)际(jì)应(yīng)用(yòng)。
研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)提(tí)出(chū)了(le)他(tā)们(men)未(wèi)来(lái)研(yán)究(jiū)的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。实验室成员之一Sam Pellock说，在治疗领域，蛋白酶（即(jí)分(fēn)解(jiě)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)或(huò)肽(tài)的(de)酶(méi)）是(shì)一(yī)个(gè)值(zhí)得(de)关注(zhù)的(de)领(lǐng)域。他(tā)提(tí)到(dào)，长(zhǎng)期(qī)目(mù)标(biāo)是(shì)能(néng)够(gòu)通(tōng)过(guò)构(gòu)建(jiàn)合(hé)适(shì)的(de)酶(méi)来(lái)降(jiàng)解(jiě)人(rén)体(tǐ)内(nèi)的(de)任(rèn)何(hé)蛋(dàn)白(bái)质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。