·FAM171A2就像“智能识别门”一样，专门识(shi)别(bié)致(zhì)病(bìng)“种(zhǒng)子(zi)”。只(zhǐ)要(yào)把(bǎ)这(zhè)个(gè)门(mén)守(shǒu)住(zhù)，致(zhì)病(bìng)“种(zhǒng)子(zi)”就(jiù)不(bù)能(néng)继(jì)续(xù)扩(kuò)散(sàn)。“如(rú)果(guǒ)在(zài)患(huàn)者(zhě)还(hái)没(méi)有(yǒu)出(chū)现(xiàn)症(zhèng)状(zhuàng)前(qián)就(jiù)开(kāi)始(shǐ)干(gàn)预(yù)这(zhè)一(yī)过(guò)程(chéng)，那(nà)么(me)病(bìng)人(rén)出(chū)现(xiàn)症(zhèng)状(zhuàng)的(de)时(shí)间(jiān)很(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)会(huì)延(yán)后(hòu)几(jǐ)年(nián)，甚(shén)至(zhì)不(bù)出(chū)现(xiàn)症(zhèng)状(zhuàng)；如(rú)果(guǒ)患(huàn)者(zhě)已(yǐ)经(jīng)出(chū)现(xiàn)了(le)症(zhèng)状(zhuàng)，继(jì)续(xù)干预这一过程，会使症状进展的速度减慢，也会极(jí)大(dà)改(gǎi)善(shàn)患(huàn)者(zhě)的(de)生(shēng)活(huó)质(zhì)量(liàng)。”
复(fù)旦(dàn)大(dà)学(xué)附(fù)属(shǔ)华(huá)山(shān)医(yī)院(yuàn)郁(yù)金泰教授团队联合复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授及中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪教授发现了帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）的全新治疗靶点——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白质结构预测和虚拟筛选技术，成功找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物。2月20日，相关研究发表在国际学术期刊《科学》（Science）上。
帕金森病是一种与运动症状（动作迟缓、震颤、僵硬、姿势步态异常等），以及一系列非运动症状（认知障碍、精神障碍、睡眠障碍、疼痛等）相关的神经退行性疾病。据悉，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的世界第二常见的神经退行性疾病，影响约1%-2%的65岁及以上老人。中国帕金森病患者人数庞大。由中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组、中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组编写的《中国帕金森病治疗指南》（第四版）显示，到(dào)2030年(nián)，中(zhōng)国(guó)帕(pà)金森病患病人数将达(dá)到(dào)500万(wàn)人(rén)，几(jǐ)乎(hu)占(zhàn)全球帕金森病患病人数的一半。但在临床上，帕金森病的治疗手段有限。
日前(qián)，郁(yù)金泰向澎湃科技表示，目前帕金森病治疗主要是对症治疗，如补充多巴胺药物，或者在后期使用脑起搏器，不能延缓病程，新(xīn)发(fā)现(xiàn)的(de)新靶点则有望改变这一局面。
找到新靶点
帕金森病的发病机制未明，其中一种比较主流的假说是α-突触核蛋白（α-syn）聚集学说。郁金泰团队的研究就是基于这项假说。过去许多支持这项假说的研究表明，病理性α-syn是帕金森病的关键致病蛋白。在正常情况下，该蛋白以无(wú)害(hài)的(de)单(dān)体(tǐ)形(xíng)式(shì)存(cún)在(zài)，但(dàn)在(zài)病理条件下会错误折叠并聚集，形成有毒性的纤维，破坏神经元正常功能并导致其死亡。
这些致病蛋白还会像“种子”一样播散，入侵邻近正常神经元，募集神经元内α-syn单体发生错误折叠，形成更多的致病“种子”。这些致病“种子”从一个脑区播散到另一个脑区，诱导更多脑区α-syn聚集和神经元死亡。当其传播到中脑黑质时，会导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现认知障碍。不(bù)过(guò)，α-syn是(shì)如(rú)何(hé)在(zài)神(shén)经(jīng)元(yuán)间(jiān)传(chuán)播(bō)的(de)，还(hái)没(méi)有(yǒu)人知道。
郁金泰团队对超过100万(wàn)个(gè)样(yàng)本(běn)进(jìn)行(xíng)大(dà)规(guī)模(mó)全基(jī)因(yīn)组(zǔ)关联(lián)分(fēn)析(xī)（GWAS），发现FAM171A2基因的5个位点突变与帕金森病风险显著相关。通过帕金森病患者人脑尸检标本及脑脊液标本，他们又发现帕金森病患者的脑脊液（CSF）中FAM171A2蛋白水平升高，且与α-Syn病理显著相关，提示其极有可能参与了α-Syn的异常聚集。
研究团队通过动物实验进一步确认了上述关联。小鼠实验表明，过表达FAM171A2会促进α-Syn纤维被神经元内吞，加剧病理扩散（例如向黑质、纹状体的扩散）和运动功能障碍。而敲低 FAM171A2 能(néng)够(gòu)减(jiǎn)少 α-Syn纤维的内吞，保护多巴胺能神经元，从而改善小鼠的运动表现。郁金泰回忆，为了明确FAM171A2参与帕金森病致病过程的哪个环节，他们花了足足一年的时间，不断调整实验方法。
FAM171A2编码一个神秘的神经元细胞膜蛋白，它是一个全新的蛋白，此前几乎从未被研究过。通过一系列体内外实验，他们发现，FAM171A2就像“智能识别门”一样，专门识别致病“种子”。只要把这个门守住，致病“种子”就不能继续扩散。“如果在患者还没有出现症状前就开始干预这一过程，那么病人出现症状的时间很有可能会延后几年，甚至不出现症状；如果患者已经出现了症状，继续干预这一过程，会使症状进展的速度减慢，也会极大改善患者的生活质量。”郁金泰说。
关于这个靶点的特殊性，郁金泰向澎湃科技解释：“FAM171A2主要在中枢神经系统表达，尤其在神经元高表达，在外周几乎不表达，这种表达特异性是很多传统的治疗靶点所没有的。其次，我们是从临床大样本中筛选到FAM171A2是帕金森病的风险基因，并发现它在人脑中表达增高，它与(yǔ)帕(pà)金(jīn)森(sēn)病(bìng)的(de)发(fā)生(shēng)发(fā)展(zhǎn)密(mì)切(qiè)相(xiāng)关是(shì)首(shǒu)先(xiān)从(cóng)人(rén)脑(nǎo)中(zhōng)得(de)到(dào)的(de)结(jié)论(lùn)，这(zhè)也(yě)是(shì)很(hěn)多(duō)传(chuán)统(tǒng)靶(bǎ)点(diǎn)所(suǒ)没(méi)有(yǒu)的(de)。再(zài)者(zhě)，FAM171A2是(shì)一(yī)种(zhǒng)膜(mó)蛋(dàn)白(bái)，这(zhè)个(gè)分(fēn)布(bù)位(wèi)置(zhì)对(duì)于(yú)研(yán)发(fā)新(xīn)药(yào)比较有利，很多成(chéng)功(gōng)的(de)药(yào)物(wù)研(yán)发(fā)作(zuò)用(yòng)的(de)靶(bǎ)点(diǎn)也(yě)是膜蛋白。”
全新还意味着存在许多未知。“敲除这一基因，我们目前还没有观察到特别显著的异常，但它有很重要的功能，这一点是毋庸置疑的。我们在前期研究发现，全身敲除这个基因后小鼠无法存活。只有全身敲低或者选择性神经元敲除的小鼠才能活下来。理解其神经生物学功能也是后续进行药物研发必经之路，我们正在努力探索。”郁金泰说。
AI筛选新药
确定新靶点后，研究团队开始利用AI筛选新药。首先需要确定FAM171A2和α-Syn是如何结合的，这是一个难题。“我们团队并不擅长分子生化实验，幸而遇到了刘聪教授，他已经做了很多关于a-突触核蛋白纤维领域的研究，在他的帮助下我们很快解决了这一难题。”郁金泰说，“多学科交叉协作可以提供更多更好的想法，更快的效率，更加优秀稳定的产出。”
通过使用蛋白质预测模型AlphaFold-Multitimer 预测了 FAM171A2-α-Syn复合物结构，研究团队找到具体的结合位点。随后他们利用虚拟筛选技术，从7173种化合物中筛选出了一种小分子药物——Bemcentinib（贝森替尼），它能够阻断FAM171A2与病理性 α-Syn结合，抑制 FAM171A2介导的神经元对病理性 α-Syn的内吞。
贝森替尼由挪威创新药企BerGenBio开发，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，开发的适应证包括急性髓性(xìng)白(bái)血(xuè)病(bìng)、非(fēi)小(xiǎo)细(xì)胞(bāo)肺(fèi)癌(ái)、腺(xiàn)癌(ái)肺(fèi)癌(ái)等(děng)。这(zhè)种(zhǒng)化(huà)合(hé)物(wù)能(néng)够(gòu)在(zài)多(duō)大(dà)程(chéng)度(dù)上(shàng)抑(yì)制(zhì)帕(pà)金(jīn)森(sēn)病(bìng)的(de)进(jìn)展(zhǎn)仍(réng)是(shì)未(wèi)知(zhī)数(shù)，郁(yù)金(jīn)泰(tài)告(gào)诉(su)澎(pēng)湃(pài)科(kē)技(jì)，他(tā)们(men)在(zài)动(dòng)物(wù)上(shàng)观(guān)察(chá)到(dào)，FAM171A2敲(qiāo)除(chú)可(kě)以(yǐ)抑(yì)制(zhì)约(yuē)20%多(duō)巴(ba)胺(àn)能(néng)神(shén)经(jīng)元(yuán)的(de)死(sǐ)亡(wáng)，使(shǐ)运(yùn)动(dòng)障(zhàng)碍(ài)好(hǎo)转(zhuǎn)约(yuē)60%。但(dàn)疾(jí)病(bìng)一(yī)旦启动，完全的阻(zǔ)断(duàn)很(hěn)难(nán)实(shí)现(xiàn)，他(tā)们(men)现(xiàn)在(zài)正(zhèng)在(zài)努(nǔ)力(lì)延(yán)缓(huǎn)这(zhè)一(yī)进(jìn)程(chéng)，尽(jǐn)可(kě)能(néng)延(yán)长(zhǎng)患(huàn)者(zhě)高(gāo)质(zhì)量(liàng)生(shēng)活(huó)的(de)时(shí)间(jiān)。
如(rú)今(jīn)，AI已(yǐ)被(bèi)广(guǎng)泛(fàn)应(yīng)用(yòng)于(yú)科(kē)研(yán)。郁(yù)金(jīn)泰(tài)向(xiàng)澎(pēng)湃(pài)科(kē)技(jì)表(biǎo)示(shì)，AI改(gǎi)变(biàn)了(le)现(xiàn)有(yǒu)的(de)研(yán)究(jiū)模(mó)式(shì)，加(jiā)速(sù)研(yán)究(jiū)的(de)推(tuī)进(jìn)。“比(bǐ)如(rú)在(zài)我(wǒ)们(men)的(de)研(yán)究(jiū)中(zhōng)，FAM171A2蛋(dàn)白(bái)结(jié)构(gòu)未(wèi)知(zhī)，我(wǒ)们(men)可(kě)以(yǐ)使(shǐ)用(yòng)AI软(ruǎn)件(jiàn)去(qù)模(mó)拟(nǐ)FAM171A2和(hé)a-突(tū)触(chù)核(hé)蛋(dàn)白(bái)的(de)结(jié)合(hé)位(wèi)点(diǎn)，随(suí)后(hòu)我(wǒ)们(men)用(yòng)实(shí)验(yàn)验(yàn)证(zhèng)这(zhè)些(xiē)最(zuì)有(yǒu)可(kě)能(néng)的(de)结(jié)合(hé)位(wèi)点。如果盲目猜测，或者一个一个位点去尝试，就太耗时耗力了，也会增加很多花费。此外，我们基于这些位点，还进一步利用基于人工智能的虚拟筛选技术从7000多种小分子中筛选到了几个候选分子，这个筛选(xuǎn)过(guò)程(chéng)大(dà)约(yuē)半(bàn)小(xiǎo)时(shí)就(jiù)完成了。然后，我们对这几个小分子进行实验验证，最终得到了一个候选分子。如果一个个去尝试，至少需要1-2年的(de)时(shí)间(jiān)。”
仍然有很多问题待解
对于郁金泰团队来说，找到治疗帕金森病的潜在化合物之后，仍然有很多问题待解。
“首先，我们发(fā)现(xiàn)的(de)小(xiǎo)分子是基于AI预测的FAM171A2和a-突触核蛋白的结合位点，但是这个位点是否和真实结构一模一样，很难确定。只有解析出来真实结构，才能筛(shāi)选(xuǎn)出(chū)更(gèng)高(gāo)治(zhì)疗效率的小分子，所以明确FAM171A2蛋白三维结构是我们现在正在进行的工作。”郁金泰说。
其次，这个小分子虽然呈现出了一定效果，但是它血脑屏障透过率低，也是需要解决的问题，是否可以改造它或者找出更好的小分子，也是他们正在努力的方向。除了小分子，研究团队还在探索其他治疗手段。
此外，这些药物是否安全也是一个重要问题，“只有明确了FAM171A2生理(lǐ)功能，我们才能知道这些药物是否可能会破坏人体正常功能。”郁金泰表示。