·“真实世界是更复杂的，与生理和病理越相关也就越复杂，但也越难(nán)研(yán)究(jiū)，越(yuè)不(bù)容(róng)易(yì)去(qù)拆(chāi)解(jiě)其(qí)中(zhōng)的(de)逻(luó)辑(ji)关系(xì)。我(wǒ)们(men)希(xī)望(wàng)建(jiàn)立(lì)相(xiāng)对(duì)简(jiǎn)单(dān)的(de)研(yán)究(jiū)体(tǐ)系(xì)，把(bǎ)清(qīng)晰(xī)的(de)因(yīn)果(guǒ)关系(xì)确(què)定(dìng)下(xià)来(lái)”。
自(zì)闭(bì)症(zhèng)谱(pǔ)系(xì)障(zhàng)碍(ài)（ASD，简(jiǎn)称(chēng)“自(zì)闭(bì)症(zhèng)”）、阿(ā)尔(ěr)茨(cí)海(hǎi)默(mò)病(bìng)（AD，简(jiǎn)称(chēng)“老(lǎo)年(nián)痴(chī)呆(dāi)”）等(děng)与(yǔ)大(dà)脑(nǎo)相(xiāng)关的(de)行(xíng)为(wèi)和(hé)认(rèn)知(zhī)疾(jí)病(bìng)涉(shè)及(jí)复(fù)杂(zá)的(de)病(bìng)理(lǐ)过(guò)程(chéng)，人(rén)们(men)对(duì)它(tā)们(men)的(de)理(lǐ)解(jiě)尚(shàng)且(qiě)有(yǒu)限(xiàn)，也(yě)缺(quē)少(shǎo)行(xíng)之(zhī)有(yǒu)效(xiào)的(de)治(zhì)疗(liáo)手(shǒu)段(duàn)。随(suí)着(zhe)这(zhè)类(lèi)疾(jí)病(bìng)发(fā)病(bìng)率(lǜ)的(de)上(shàng)升(shēng)，科(kē)学(xué)家(jiā)们(men)正(zhèng)在(zài)病(bìng)理(lǐ)研(yán)究(jiū)和(hé)药(yào)物(wù)研(yán)发(fā)上(shàng)做(zuò)出(chū)更(gèng)多(duō)探(tàn)索(suǒ)。
在(zài)很(hěn)多(duō)这(zhè)类(lèi)脑(nǎo)部(bù)疾(jí)病(bìng)中(zhōng)都(dōu)能(néng)观(guān)察(chá)到(dào)神(shén)经(jīng)炎(yán)症(zhèng)的(de)现(xiàn)象(xiàng)，如(rú)同(tóng)“发(fā)烧(shāo)”一般，它既是免疫系统对疾病的抵抗(kàng)，其(qí)失(shī)控(kòng)也(yě)可(kě)能(néng)对(duì)正(zhèng)常(cháng)功能造成损害。2025年3月25日，清华大学药学院丁胜教授团队在《免疫》（Immunity）杂志上发表了一项研究，证明MEF2C（肌细胞特异性增强因子2C）基因是调控神经系统中的免疫细胞——小胶质细胞功能的关键，并发现了一种新的可能对自闭症有治疗效果的药物分子。
MEF2C是一种与DNA结合的转录因子，能够调控基因转录并影响功能。通过人工诱导干细胞分化技术，研究者们构造了缺少MEF2C的人小胶质细胞，并发现它们在刺激下表现出过度激活的状态，这是神经炎症中常见的现象。
通过在这些细胞上进行试验，研究人员从2400多种化合物中(zhōng)筛(shāi)选(xuǎn)出(chū)一(yī)种(zhǒng)药(yào)物(wù)小(xiǎo)分(fēn)子(zi)BMS265246，它(tā)能(néng)够(gòu)修(xiū)复(fù)这(zhè)些(xiē)有(yǒu)缺(quē)陷(xiàn)的(de)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)，平(píng)息(xi)神(shén)经(jīng)炎(yán)症(zhèng)。研(yán)究(jiū)发(fā)现(xiàn)，这(zhè)个(gè)分(fēn)子(zi)作(zuò)用于一种叫作CDK2的蛋白激酶，最终实现了对小胶质细胞的调控。研究团队将该药物分子给人工培育的MEF2C缺陷小鼠使用，缓解了这些小鼠的自闭症症状。
科学家们已经发现了大量与神经疾病相关的基因。据了解，仅仅是与自闭症患者中可能(néng)与(yǔ)小(xiǎo)胶质细胞异(yì)常(cháng)相(xiāng)关的(de)基(jī)因(yīn)就多达(dá)十(shí)余(yú)种(zhǒng)。该(gāi)研(yán)究(jiū)为(wèi)何(hé)在(zài)这(zhè)么(me)多(duō)基(jī)因(yīn)位(wèi)点(diǎn)中(zhōng)“锁(suǒ)定(dìng)”MEF2C，又(yòu)是(shì)如(rú)何(hé)发(fā)现(xiàn)相(xiāng)关机(jī)制(zhì)和(hé)药(yào)物(wù)分(fēn)子(zi)的(de)？这(zhè)种(zhǒng)分(fēn)子(zi)有(yǒu)可(kě)能(néng)成(chéng)为(wèi)治(zhì)疗(liáo)自(zì)闭(bì)症(zhèng)的(de)药(yào)物(wù)吗(ma)？为(wèi)何(hé)我(wǒ)们(men)发(fā)现(xiàn)了(le)这(zhè)么(me)多(duō)相(xiāng)关基(jī)因(yīn)，这(zhè)些(xiē)疾(jí)病(bìng)还(hái)是(shì)很(hěn)难(nán)治(zhì)疗(liáo)？为(wèi)了(le)回(huí)答(dá)这(zhè)些(xiē)问(wèn)题(tí)，澎(pēng)湃(pài)科(kē)技(jì)采访(fǎng)了(le)该(gāi)研(yán)究(jiū)的(de)通(tōng)讯(xùn)作(zuò)者(zhě)、清(qīng)华(huá)大(dà)学(xué)药(yào)学(xué)院(yuàn)创(chuàng)院(yuàn)院(yuàn)长(zhǎng)、全球(qiú)健(jiàn)康(kāng)药(yào)物(wù)研(yán)发(fā)中(zhōng)心(xīn)主任(rèn)丁(dīng)胜(shèng)教(jiào)授(shòu)。
【对(duì)话(huà)】
寻(xún)找(zhǎo)疾(jí)病(bìng)与(yǔ)基(jī)因(yīn)的(de)强(qiáng)因(yīn)果(guǒ)关系(xì)
澎(pēng)湃(pài)科(kē)技(jì)：我(wǒ)们(men)知(zhī)道(dào)阿(ā)尔(ěr)茨(cí)海(hǎi)默(mò)病(bìng)等(děng)神(shén)经(jīng)退(tuì)行(xíng)性(xìng)疾(jí)病(bìng)涉(shè)及(jí)淀(diàn)粉(fěn)样(yàng)蛋(dàn)白(bái)、tau蛋(dàn)白(bái)异(yì)常(cháng)等(děng)多(duō)种(zhǒng)病(bìng)理(lǐ)机(jī)制(zhì)，而(ér)自(zì)闭(bì)症(zhèng)的(de)成(chéng)因(yīn)更(gèng)为(wèi)复(fù)杂(zá)。为(wèi)什(shén)么(me)该(gāi)研(yán)究(jiū)选(xuǎn)择(zé)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)作(zuò)为切入点？
丁胜（研究通讯作者、清华大学药学院创院院长，全球健康药物研发中心主任）：这种选择首先与科学认知的变化有关。以前通常认为，大脑的疾病是神经元细胞的问题，免疫细胞是支持性的，在疾病的发生中起的主要是辅助作用。近5-10年间，人们发现这些细胞在维护大脑健康上实际上发挥了主要作用，甚至可能是疾病的起因。所以有越来越多的团(tuán)队(duì)去(qù)关注(zhù)大(dà)脑中的免疫细胞，包括我们。
从证据的角度，我们发现在神经疾病的患者中、在动物模型中，都出现了神经炎症的现象，它们的免疫系统是过度激活的。所以大家就会猜测，到底是大脑中什么东西出现了问题才会导致这个现象？那就应该是免疫细胞。这些细胞总共就几种，逐一去看就行了。我们最终猜测小胶质细胞的基因突变与神经炎症乃至疾病发生有关。
澎湃科技：MEF2C参与(yǔ)心(xīn)脏(zàng)、肌(jī)肉(ròu)形(xíng)成(chéng)和(hé)血(xuè)管(guǎn)发(fā)育(yù)，它(tā)的(de)突(tū)变(biàn)可(kě)能(néng)导(dǎo)致(zhì)精(jīng)神(shén)障(zhàng)碍(ài)、癫(diān)痫(xián)、自(zì)闭(bì)症(zhèng)行(xíng)为(wèi)等(děng)问(wèn)题(tí)。在(zài)这么多基因位点中，本研究为什么选择了它？能否介绍一下科学家一般是如何在众多基因靶点中选择研究对象的？
丁胜：有很多与疾病关联的基因和可能的机制，直接去研究是不容易的。如(rú)果(guǒ)要(yào)精(jīng)准(zhǔn)回(huí)答(dá)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)跟(gēn)人(rén)类(lèi)疾(jí)病(bìng)到(dào)底(dǐ)是(shì)什(shén)么(me)机(jī)制(zhì)关系(xì)，就(jiù)要(yào)选(xuǎn)择(zé)一(yī)个(gè)单(dān)一变量的场景，选择强因果关系的路径去研究它，这样的话结论就有确定性。
很多在疾病中发现的基因变化都是与疾病发生“相关”，但不是原因。比如大家熟悉的老年痴呆的基因突变APOE4，它会增加4倍的患病风险，但有了它不是一定会得病。而乳腺癌中的BRCA1突变则一定会导致患病，这就是因果上的强相关。我们希(xī)望(wàng)研(yán)究(jiū)类似后者(zhě)的(de)一(yī)个(gè)基(jī)因(yīn)，单(dān)单(dān)是(shì)它(tā)的(de)变(biàn)化(huà)就(jiù)能(néng)导(dǎo)致(zhì)疾(jí)病(bìng)。
MEF2C就(jiù)是(shì)这(zhè)样(yàng)一(yī)个(gè)基(jī)因(yīn)，它(tā)的(de)突(tū)变(biàn)一(yī)定(dìng)会(huì)导(dǎo)致(zhì)自(zì)闭(bì)症(zhèng)行(xíng)为(wèi)。而(ér)且(qiě)，这(zhè)个(gè)证(zhèng)据(jù)是(shì)先(xiān)在(zài)患(huàn)者(zhě)身(shēn)上(shàng)发(fā)现(xiàn)的(de)，这(zhè)也(yě)是(shì)我(wǒ)们选择它的原因之一，因为我们主要关注人类的健康和疾病。如果仅仅在小鼠中观察到MEF2C与免疫失控和自闭症之间的关系，在人身上没有，那研究就白做了。
基于效果的药物筛选和机制探索
澎湃科技：能否介绍一下人类身上的MEF2C突变？
丁胜：基因突变有很多种，但导致的结果大致可以分为三种，一种(zhǒng)是(shì)没有变化，跟正常的基因功能没区别。其实我们每个人的基因序列都不完全一样，但并没有都导致疾病等问题。另一种就是功能的缺失，比如说产生的变异蛋白质没有功能。第三种则是出现了新的功能。
在自闭症患者中间，MEF2C突变的后果是该因子功能的缺失，在老年痴呆症患者中则表现为表达的量的降低，功能也减弱了。
澎湃科技：研究通过人(rén)工(gōng)诱(yòu)导(dǎo)的(de)多(duō)能(néng)干细胞(bāo)构(gòu)造(zào)了(le)有(yǒu)MEF2C缺(quē)陷(xiàn)的(de)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)，观(guān)察(chá)它(tā)们(men)的(de)炎(yán)症(zhèng)反(fǎn)应(yīng)，再(zài)筛(shāi)选(xuǎn)能(néng)够(gòu)抑(yì)制(zhì)这(zhè)些(xiē)反(fǎn)应(yīng)的(de)化(huà)合(hé)物(wù)。能(néng)否(fǒu)介(jiè)绍(shào)一(yī)下(xià)这(zhè)种(zhǒng)技(jì)术(shù)？小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)在(zài)正(zhèng)常(cháng)环(huán)境(jìng)中(zhōng)与(yǔ)神(shén)经(jīng)元(yuán)细(xì)胞关系密切，单一类器官的实验会不会有所局限？
丁胜：要研究这些有基因缺陷的小胶质细胞，最简单的做法(fǎ)是从患者的脑里提取，但这样的患者没有那么多，很多人也可能不同意，是很难实现的。而且做这个研究需要大量的细胞，要做药物筛选，还要做机制验证，这时候多能干细胞技术就是很好的选择。
经过人工诱导，多能干细胞能够定向分化成体内各种组织器官的各种细胞(bāo)。通(tōng)过(guò)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)技(jì)术(shù)，我(wǒ)们(men)能(néng)够(gòu)在(zài)多(duō)能(néng)干(gàn)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)复(fù)现(xiàn)与(yǔ)MEF2C突(tū)变(biàn)的(de)患(huàn)者(zhě)一(yī)模(mó)一(yī)样(yàng)的(de)突(tū)变(biàn)，再(zài)通(tōng)过(guò)诱(yòu)导(dǎo)将(jiāng)它(tā)们(men)变(biàn)成(chéng)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)，理(lǐ)论(lùn)上(shàng)我(wǒ)们(men)就(jiù)能(néng)得(de)到(dào)无(wú)限(xiàn)的(de)细(xì)胞(bāo)以(yǐ)供(gōng)研(yán)究(jiū)。
当(dāng)然(rán)，单(dān)单(dān)是(shì)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)的(de)模(mó)型(xíng)肯(kěn)定(dìng)和(hé)与(yǔ)神(shén)经(jīng)元(yuán)等(děng)细(xì)胞(bāo)共(gòng)培(péi)养(yǎng)乃(nǎi)至(zhì)在(zài)人(rén)脑(nǎo)中(zhōng)的(de)表(biǎo)现(xiàn)不(bù)可(kě)能(néng)一(yī)样(yàng)，因(yīn)为(wèi)环(huán)境(jìng)是(shì)不(bù)完全相同的。但是，细胞本质的功能还是一样的。这还要回到研究策略的问题。真实世界是更复杂的，与生理和病理越相关也就越复杂，但也越难研究，越不容易去拆解其中的逻辑关系。我们希望建立相对简单的研究体系，把清晰的因果关系确定下来。
澎湃科技：能否大致介绍一下BMS265246是怎么被筛选出来的？发现之前还不知道它是一种CDK2（周期蛋(dàn)白(bái)依(yī)赖(lài)性(xìng)激(jī)酶(méi)2）抑(yì)制(zhì)剂(jì)是(shì)吗(ma)？
丁(dīng)胜(shèng)：我(wǒ)们(men)先(xiān)从(cóng)有(yǒu)疾(jí)病(bìng)突(tū)变(biàn)的(de)小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)入(rù)手(shǒu)，去(qù)观(guān)察(chá)它(tā)们(men)和(hé)正(zhèng)常(cháng)细(xì)胞(bāo)之(zhī)间(jiān)的(de)差(chà)异(yì)。小(xiǎo)胶(jiāo)质(zhì)细(xì)胞(bāo)能(néng)够(gòu)感(gǎn)受(shòu)到(dào)神(shén)经(jīng)炎症信号并被激活，其中一个重要表现就是它的线粒体会产生活性氧等生化反应。有了这个可以测量的差异，我们就尝试将不同的小分子药物加到这些细胞中，看看哪种药物能够逆转细胞过度激活的状态，让它们回归正常。
我们事先不知道这个化合物是如何发挥作用的，只知道要达到什么效果，这就是基于表型的药物筛选。在找到药物分子之后，通过进一步的鉴定，我们发现这种小分子化合物作用于CDK2，它是调控细胞分裂的一个重要蛋白质。
这是一个出乎意料的结果，之前没有人会往这个靶点上去想。因为小胶质细胞的炎症反应是很快速的，其中没有细胞分裂发生。我们通过一系列手段，最终发现了一条新的机制，其中MEF2C调控一种叫作p21的蛋白，它的减少会导致CDK2的活跃，进而减少另一种RB蛋白，最终释放NF-κB信号通路，导致神经炎症爆发。
治疗的阻碍：对神经疾病认知不足
澎湃科技：研究随后在有MEF2C缺陷的小鼠身上验证了这种药物分子的疗效。除了自闭症行为之外，敲除(chú)MEF2C基(jī)因(yīn)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)还(hái)有(yǒu)别(bié)的(de)症(zhèng)状(zhuàng)吗(ma)？这(zhè)种(zhǒng)分(fēn)子(zi)是(shì)否(fǒu)仅(jǐn)对(duì)自(zì)闭(bì)症(zhèng)有(yǒu)效(xiào)？
丁(dīng)胜(shèng)：MEF2C突(tū)变(biàn)导(dǎo)致(zhì)的(de)最(zuì)直(zhí)接(jiē)的(de)疾(jí)病(bìng)表(biǎo)型(xíng)就(jiù)是(shì)自(zì)闭(bì)症(zhèng)行(xíng)为(wèi)，包(bāo)括(kuò)回(huí)避(bì)社(shè)交(jiāo)、刻(kè)板(bǎn)行(xíng)为(wèi)和认知障碍等表现。在这些小鼠身上没有观察到如阿尔茨(cí)海(hǎi)默(mò)病(bìng)等(děng)疾(jí)病(bìng)中出现的大脑蛋白质异常累积等症状。
当然，自闭症下面包含很多症状，包括神经炎症在内，而这些症状中有很多被其它一些疾病所共有。比如MEF2C蛋白的活性变化在阿尔茨海默病等疾病中也能观察到。如果我们(men)把(bǎ)这(zhè)些症状的描述拓宽，比如小胶质细胞过度激活，它涉及的疾病会更多。
在以后的研究中，我们可以构造有阿尔茨海默病的小鼠，看看这种分子是否有用，这就是科学研究的基本方式：先揭示一个简单的道理，再到更广泛的场景下进一步研究，不断拓宽认知与应用场景。
澎湃科技：这种药物分子有毒副作用吗？距离成药还有多远？
丁胜：在我们有限的观察下还没有看到它的毒副作用，如果做药的话需要进一步探索。
这个小分子化合物揭开了一个新的机制，在我们的实验设计中的效果是非常明显的。它完全有可能走向临床，但开发一款药比上游的基础科学认知还要复杂很多。不光要考虑作用靶点和机制，还要考虑能否被人体吸收、活性怎么样、有没有毒副作用等问题。几十个因素综合下来，才有可能成为一款合适的药物，其中需要大量时间和资金的投入。
澎湃科技：我们已经发现不少与神经疾病相关的基因和机制，为什么还是治不了？
丁胜：这是个好问题，我觉得本质还在于我们的认知不够。如果认知完整，其实就能找到答案了。因此，每一次新认知的揭示都提供了一次新的机会。
这个研究揭示的认知是不是完美了？我觉得大概不会是，但也是重要的一步。人类对未知的探索就(jiù)是(shì)这(zhè)样(yàng)，就像盲人摸象，不断摸索，直到摸全了，才有可能真正描述它。面对像神经疾病这样复杂的疾病，如果我们发现几十个基因都与发病有关，难以入手，不妨先从单基因的研究开始。
当然，疾病的复杂性会对传统治疗手段产生限制。比如说，我们发现几十种原因共同发生导致了疾病，其中每一个原因都不是决定性的，那就不可能针对某个原因去开发药物，肯定是无效的。这时候该怎么办？
我们可以尝试一些别的治疗思路。比(bǐ)如(rú)说(shuō)可(kě)以(yǐ)通(tōng)过(guò)效(xiào)果(guǒ)而(ér)非(fēi)机(jī)制(zhì)去(qù)开(kāi)发(fā)药(yào)物(wù)。以(yǐ)干(gàn)细(xì)胞疗法为例，未来或许可以直接制备出正常的神经细胞，把患者的细胞给替换掉，这样就不用一个个解决病因了。
但是，当不掌握精密细节时，这些方法的效率和可控性是比较低的。回过头来，还是需要进一步提升我们对疾病的认识。